Mutacje linii komórkowej w genach predyspozycji w raku u dzieci ad 8

Po trzecie, wraz ze wzrostem głębokości sekwencjonowania zostaną wykryte dodatkowe mozaikowe mutacje zarodkowe. Wreszcie, gdy dowiadujemy się więcej o tym, jak pewne zmiany genetyczne (np. Zmiany strukturalne, zmiany w regionach niekodujących i modyfikacje epigenetyczne) wpływają na funkcje komórkowe, zostaną zidentyfikowane nowe zmiany predysponujące do raka w tych i innych nowo odkrytych nowotworowych genach. Znaleźliśmy kilka nieoczekiwanych mutacji w linii płciowej u pacjentów z mięsakiem Ewinga, nerwiakiem zarodkowym, kostniakomięsakiem lub białaczką. Chociaż mięsak Ewinga został uznany za drugi nowotwór u dzieci leczonych z powodu retinoblastoma, 22-25 nie jest on, wedle naszej wiedzy, powiązany z innymi zespołami predysponującymi do raka26. Stwierdziliśmy, że u sześciu pacjentów z mięsakiem Ewinga wystąpił chorobotwórczy nowotwór. mutacje linii płciowej w TP53 (u czterech pacjentów), PMS2 (w jednym) lub RET (w jednym), chociaż nie możemy stwierdzić z całą pewnością, że każda mutacja miała wpływ na raka pacjenta. Continue reading “Mutacje linii komórkowej w genach predyspozycji w raku u dzieci ad 8”

Mutacje linii komórkowej w genach predyspozycji w raku u dzieci ad 7

Ponadto wśród tych 23 pacjentów jedynie 13 (57%) miało historię zgodną z podstawowym zespołem genetycznym, w tym 8 pacjentów z mutacjami TP53 (a tym samym zespołem Li-Fraumeni), 2 z mutacjami APC (rodzinna polipowatość gruczolakowata) , 2 z mutacjami BRCA2 (dziedziczna rak piersi i jajnika, rodowody są pokazane na ryc. S8 w dodatkowym dodatku 1) i z mutacjami PMS2 (dziedziczny niepolipowaty rak jelita grubego, znany również jako zespół Lyncha). 8 pacjentów z zespołem Li-Fraumeni wszyscy spełnili zmienione kryteria Chompret dotyczące historii rodziny.20 Przeprowadziliśmy podobną analizę grupy porównawczej 100 losowo wybranych pacjentów, którzy nie mieli mutacji w linii płciowej w 60 autosomalnie dominujących genach predysponujących do raka. Zaobserwowaliśmy, że odsetek pacjentów z wywiadem rodzinnym w kierunku raka (42%; 18 z 43 zapisów z wywiadem rodzinnym) był podobny do obserwowanego wśród osób z mutacjami w linii płciowej (40%, 23 z 58 zapisów).
Mutacje linii komórkowej w innych genach związanych z rakiem
Zidentyfikowaliśmy 4348 niesilnych mutacji kodujących w pozostałych 476 analizowanych genach. Obejmowały one 114 heterozygotycznych mutacji skróconych u 109 pacjentów, które obejmowały geny supresorowe guza, geny kinazy tyrozynowej lub inne geny nowotworowe (rysunek 3D oraz tabela S5 w dodatkowym dodatku i tabela S4 w dodatkowym dodatku 2). Najczęściej występujące geny supresorowe nowotworów obejmowały CHEK2 (u 4 pacjentów), PML (w 4) i BUB1B (w 3). Continue reading “Mutacje linii komórkowej w genach predyspozycji w raku u dzieci ad 7”

Mutacje linii komórkowej w genach predyspozycji w raku u dzieci ad 6

Łącznie 61 spośród 93 pacjentów (66%) z monoallelicznymi mutacjami linii zarodkowych miało drugie uderzenie w genomie nowotworu (tabela S4 w dodatkowym dodatku 2), jak wykazano przez utratę heterozygotyczności (u 57 pacjentów) lub mutacyjną inaktywację drugiego allel (w 4). Dane te są dostępne na naszym portalu danych o nowotworach dla dzieci (http://pecan.stjude.org) (Rys. S5 i S6 w Dodatkowym dodatku 1) Częstość występowania mutacji linii komórkowej w różnych typach nowotworów
Częstość występowania mutacji w linii płciowej, które były patogenne lub prawdopodobnie patogenne, była najwyższa wśród pacjentów z guzami litymi niezawierającymi OUN (48 z 287 pacjentów [16,7%]), a następnie u pacjentów z guzami OUN (21 z 245 [8,6%], w tym u pacjenta z bialleliczną utratą ATM) lub białaczką (26 z 588 [4,4%]) (Figura 3B). Częstość występowania mutacji w obrębie linii płciowej była różna u pacjentów z różnymi podtypami guzów litych innych niż OUN, takich jak guz kory nadnerczy (69,2%), kostniakomięsak (17,9%), siatkówczak (13,3%), mięsak Ewinga (10,9%), mięsak prążkowanokomórkowy (7,0% ) i nerwiaka niedojrzałego (4,0%) (Figura 3B). Histologiczne podtypy nowotworu OUN, które najczęściej były związane z mutacjami w linii płciowej, obejmowały raka splotu naczyniówkowego (u z 4 pacjentów [25%]), rdzeniaka zarodkowego (u 5 z 37 [13,5%]), glejaka o wysokim stopniu złośliwości (u 9 spośród 99 [9,1%]), glejaka o niskim stopniu złośliwości (w 3 z 38 [7,9%]) i wyściółczaku (w 4 z 67 [6,0%]). Ogólnie rzecz biorąc, pacjenci z białaczką mieli najniższe rozpowszechnienie mutacji w linii płciowej (4,4%), pomimo włączenia pacjentów z hipodiploidalną ostrą białaczką limfoblastyczną, podtypem z wysoką częstotliwością mutacji w linii płciowej.
Korelacja między genotypem linii germinalnej a fenotypem nowotworu
Korelacja genotypu pacjenta z fenotypem guza ujawniła kilka znanych skojarzeń, a także kilka nowych. Continue reading “Mutacje linii komórkowej w genach predyspozycji w raku u dzieci ad 6”

Acetaminofen dla gorączki u pacjentów z krytyczną chorobą, u których podejrzewa się zakażenie ad

Komitet zarządzający (składający się ze wszystkich autorów) zaprojektował próbę, która została zatwierdzona przez australijską i nowozelandzką grupę badawczą Clinical Trials Group. George Institute for Global Health (Sydney) i Instytut Badań Medycznych w Nowej Zelandii (Wellington) zapewniły dofinansowane zarządzanie projektami i monitoring na miejscu jakości danych dla tego badania. Protokół, który został zgłoszony przed rozpoczęciem rejestracji13 i jest dostępny wraz z pełnym tekstem tego artykułu, został zatwierdzony przez nowozelandzką wielonarodową komisję etyki i przez każdą uczestniczącą instytucję. Pisemna zgoda na piśmie przed uzyskaniem losowej lub opóźnionej zgody od każdego pacjenta lub zastępcy prawnego, chyba że instytucjonalny komitet etyczny wyraził zgodę na zrzeczenie się zgody (np. W przypadku śmierci pacjenta przed uzyskaniem świadomej zgody od zastępczego decydenta) . Autorzy gwarantują dokładność i kompletność danych i analiz oraz wierność tego raportu dla protokołu. Pacjenci
Pacjenci w wieku 16 lat lub starsi o temperaturze 38 ° C lub wyższej w ciągu 12 godzin przed naborem i którzy otrzymywali terapię przeciwbakteryjną w przypadku znanego lub podejrzewanego zakażenia, kwalifikowali się do włączenia. Continue reading “Acetaminofen dla gorączki u pacjentów z krytyczną chorobą, u których podejrzewa się zakażenie ad”