Mutacje linii komórkowej w genach predyspozycji w raku u dzieci ad 7

Ponadto wśród tych 23 pacjentów jedynie 13 (57%) miało historię zgodną z podstawowym zespołem genetycznym, w tym 8 pacjentów z mutacjami TP53 (a tym samym zespołem Li-Fraumeni), 2 z mutacjami APC (rodzinna polipowatość gruczolakowata) , 2 z mutacjami BRCA2 (dziedziczna rak piersi i jajnika, rodowody są pokazane na ryc. S8 w dodatkowym dodatku 1) i z mutacjami PMS2 (dziedziczny niepolipowaty rak jelita grubego, znany również jako zespół Lyncha). 8 pacjentów z zespołem Li-Fraumeni wszyscy spełnili zmienione kryteria Chompret dotyczące historii rodziny.20 Przeprowadziliśmy podobną analizę grupy porównawczej 100 losowo wybranych pacjentów, którzy nie mieli mutacji w linii płciowej w 60 autosomalnie dominujących genach predysponujących do raka. Zaobserwowaliśmy, że odsetek pacjentów z wywiadem rodzinnym w kierunku raka (42%; 18 z 43 zapisów z wywiadem rodzinnym) był podobny do obserwowanego wśród osób z mutacjami w linii płciowej (40%, 23 z 58 zapisów).
Mutacje linii komórkowej w innych genach związanych z rakiem
Zidentyfikowaliśmy 4348 niesilnych mutacji kodujących w pozostałych 476 analizowanych genach. Obejmowały one 114 heterozygotycznych mutacji skróconych u 109 pacjentów, które obejmowały geny supresorowe guza, geny kinazy tyrozynowej lub inne geny nowotworowe (rysunek 3D oraz tabela S5 w dodatkowym dodatku i tabela S4 w dodatkowym dodatku 2). Najczęściej występujące geny supresorowe nowotworów obejmowały CHEK2 (u 4 pacjentów), PML (w 4) i BUB1B (w 3). Continue reading “Mutacje linii komórkowej w genach predyspozycji w raku u dzieci ad 7”

Mutacje linii komórkowej w genach predyspozycji w raku u dzieci ad 6

Łącznie 61 spośród 93 pacjentów (66%) z monoallelicznymi mutacjami linii zarodkowych miało drugie uderzenie w genomie nowotworu (tabela S4 w dodatkowym dodatku 2), jak wykazano przez utratę heterozygotyczności (u 57 pacjentów) lub mutacyjną inaktywację drugiego allel (w 4). Dane te są dostępne na naszym portalu danych o nowotworach dla dzieci (http://pecan.stjude.org) (Rys. S5 i S6 w Dodatkowym dodatku 1) Częstość występowania mutacji linii komórkowej w różnych typach nowotworów
Częstość występowania mutacji w linii płciowej, które były patogenne lub prawdopodobnie patogenne, była najwyższa wśród pacjentów z guzami litymi niezawierającymi OUN (48 z 287 pacjentów [16,7%]), a następnie u pacjentów z guzami OUN (21 z 245 [8,6%], w tym u pacjenta z bialleliczną utratą ATM) lub białaczką (26 z 588 [4,4%]) (Figura 3B). Częstość występowania mutacji w obrębie linii płciowej była różna u pacjentów z różnymi podtypami guzów litych innych niż OUN, takich jak guz kory nadnerczy (69,2%), kostniakomięsak (17,9%), siatkówczak (13,3%), mięsak Ewinga (10,9%), mięsak prążkowanokomórkowy (7,0% ) i nerwiaka niedojrzałego (4,0%) (Figura 3B). Histologiczne podtypy nowotworu OUN, które najczęściej były związane z mutacjami w linii płciowej, obejmowały raka splotu naczyniówkowego (u z 4 pacjentów [25%]), rdzeniaka zarodkowego (u 5 z 37 [13,5%]), glejaka o wysokim stopniu złośliwości (u 9 spośród 99 [9,1%]), glejaka o niskim stopniu złośliwości (w 3 z 38 [7,9%]) i wyściółczaku (w 4 z 67 [6,0%]). Ogólnie rzecz biorąc, pacjenci z białaczką mieli najniższe rozpowszechnienie mutacji w linii płciowej (4,4%), pomimo włączenia pacjentów z hipodiploidalną ostrą białaczką limfoblastyczną, podtypem z wysoką częstotliwością mutacji w linii płciowej.
Korelacja między genotypem linii germinalnej a fenotypem nowotworu
Korelacja genotypu pacjenta z fenotypem guza ujawniła kilka znanych skojarzeń, a także kilka nowych. Continue reading “Mutacje linii komórkowej w genach predyspozycji w raku u dzieci ad 6”

Mutacje linii komórkowej w genach predyspozycji w raku u dzieci ad 5

Odróżnianie mozaiki od zanieczyszczenia nowotworem. Prządka A pokazuje, że w skażonej nowotworem próbce linii płciowej pacjenta (E2A019) większość mutacji somatycznych obserwowano w niższej częstotliwości w linii płciowej niż w guzie. Wybrano dziewięć genów, aby pokazać ten punkt. Panel B pokazuje, że w przypadku mozaiki w Patencie 2 (HYPO055), tylko jedna mutacja TP53 była obserwowana z niższą częstotliwością w linii płciowej niż w guzie. Inne mutacje somatyczne w guzie były nieobecne w dopasowanej próbce linii płciowej. Panel C pokazuje, że sekwencjonowanie MiSeq potwierdziło, że zmutowana frakcja allelu (MAF) TP53 c.C374G (kodująca p.T125R) w próbce linii płciowej pacjenta 2 była wciąż niska (0,20, tylko 487 odczytów z 2383 odczytami miało mutację) , odkrycie zgodne z mozaikowatością linii płciowej. Dwa drugorzędne piki wspierające allele C i G (strzałki) były widoczne w chromatografie sekwencjonowania Sangera. Continue reading “Mutacje linii komórkowej w genach predyspozycji w raku u dzieci ad 5”

Mutacje linii komórkowej w genach predyspozycji w raku u dzieci czesc 4

Chłoniak, guz Wilmsa, guzy zarodkowe, mięsak tkanek miękkich niebędących mięśniakami prążkowanokomórkowymi i wątrobiak zarodkowy nie zostały uwzględnione z powodu niewystarczającej liczby próbek dla podtypów wysokiego ryzyka. Mutacje linii komórkowej w genach predysponujących do raka
W 60 genach, które wiązały się z autosomalnymi dominującymi zespołami predysponującymi do raka, zidentyfikowaliśmy 633 niejonowe warianty linii płciowej, z czego 78 (12%) uznano za patogenne, 17 (3%) prawdopodobnie patogenne, 226 (36%) z niepewne znaczenie, 273 (43%) prawdopodobnie łagodne, a 39 (6%) łagodne (tabela S4A w dodatkowym dodatku 2). 95 wariantów, które uznano za patogenne lub prawdopodobnie patogenne, obejmowało 54 mutacje z błędami, 14 mutacji nonsensownych, 12 mutacji z przesunięciem ramki odczytu, 9 mutacji w miejscu splicingu i usunięcie w ramce, a także 5 zmian liczby kopii (Fig. S2). w Dodatku Uzupełniającym 1).
Ryc. 3. Continue reading “Mutacje linii komórkowej w genach predyspozycji w raku u dzieci czesc 4”