Acetaminofen dla gorączki u pacjentów z krytyczną chorobą, u których podejrzewa się zakażenie

Acetaminofen jest powszechną terapią gorączki u pacjentów na oddziale intensywnej terapii (ICU), u których występuje prawdopodobne zakażenie, ale jego działanie jest nieznane. Metody
Losowo przydzielono 700 pacjentów na OIT z gorączką (temperatura ciała, .38 ° C) i znaną lub podejrzaną infekcją, aby otrzymywali g dożylnego paracetamolu lub placebo co 6 godzin, aż do wyładowania na OIOM, ustąpienia gorączki, zaprzestania leczenia przeciwbakteryjnego lub śmierci . Głównym rezultatem były dni wolne od OIOM (dni żywe i wolne od potrzeby intensywnej opieki) od randomizacji do dnia 28.
Wyniki
Liczba dni wolnych od ICU do dnia 28 nie różniła się istotnie pomiędzy grupą acetaminofenu a grupą placebo: 23 dni (zakres międzykwartylny, 13 do 25) wśród pacjentów przypisanych do acetaminofenu i 22 dni (zakres międzykwartylowy, 12 do 25) wśród pacjenci przypisani do placebo (ocena Hodgesa-Lehmanna różnic bezwzględnych, 0 dni, 96,2% przedział ufności [CI], 0 do 1, P = 0,07). Łącznie 55 z 345 pacjentów w grupie acetaminofenu (15,9%) i 57 z 344 pacjentów w grupie placebo (16,6%) zmarło w 90 dniu (ryzyko względne, 0,96, 95% CI, 0,66 do 1,39; P = 0,84 ).
Wnioski
Wczesne podanie acetaminofenu w celu leczenia gorączki z powodu prawdopodobnego zakażenia nie miało wpływu na liczbę dni wolnych od OIT. (Finansowane przez Radę ds. Continue reading “Acetaminofen dla gorączki u pacjentów z krytyczną chorobą, u których podejrzewa się zakażenie”

Mutacje linii komórkowej w genach predyspozycji w raku u dzieci ad 9

Jednak po wykluczeniu tych dwóch podtypów częstość występowania mutacji w linii płciowej wynosząca 5,6% była nadal znacząco wyższa niż częstość występowania w dwóch kohortach kontrolnych (P <10-7 według dokładnego testu Fishera dla obu porównań). Obserwacja patogennych mutacji w grupie kontrolnej może wskazywać na nietypowe fenotypy raka u osób biorących udział w badaniu, zamiast obalać patogenność tych mutacji w predyspozycjach nowotworowych (Tabele S6 i S7 w Dodatkowym dodatku 1). Ponadto, dostosowując się do rozkładu podtypów nowotworowych obserwowanych w programie SEER i stosując poprzednio zgłoszone częstotliwości mutacji dla tych nieuwzględnionych w tym badaniu, przewidywaliśmy ogólną częstość występowania mutacji w populacji pediatrycznej SEER od 7,3 do 9,8% (Tabela S10 w Uzupełniającym dodatku 2). Po drugie, nie badaliśmy rodziców ani krewnych pacjentów w naszej kohorcie, a zatem nie mogliśmy ocenić, czy wśród członków rodziny warianty były nowe, czy segregowane z fenotypem raka. Ta informacja mogłaby w niektórych przypadkach zwiększyć dowody patogeniczności. Niemniej jednak odkrycie czterech mozaikowych mutacji linii zarodkowych w TP53 i RB1 wskazuje, że część mutacji, które zidentyfikowano w tym badaniu, była de novo. Po trzecie, chociaż 60 autosomalnych dominujących genów predysponujących do raka, które były przedmiotem niniejszego raportu, zostało dobrze scharakteryzowanych, brakuje informacji o penetracjach wielu mutacji, które zostały zidentyfikowane w obrębie tych genów. Continue reading “Mutacje linii komórkowej w genach predyspozycji w raku u dzieci ad 9”

Mutacje linii komórkowej w genach predyspozycji w raku u dzieci ad 8

Po trzecie, wraz ze wzrostem głębokości sekwencjonowania zostaną wykryte dodatkowe mozaikowe mutacje zarodkowe. Wreszcie, gdy dowiadujemy się więcej o tym, jak pewne zmiany genetyczne (np. Zmiany strukturalne, zmiany w regionach niekodujących i modyfikacje epigenetyczne) wpływają na funkcje komórkowe, zostaną zidentyfikowane nowe zmiany predysponujące do raka w tych i innych nowo odkrytych nowotworowych genach. Znaleźliśmy kilka nieoczekiwanych mutacji w linii płciowej u pacjentów z mięsakiem Ewinga, nerwiakiem zarodkowym, kostniakomięsakiem lub białaczką. Chociaż mięsak Ewinga został uznany za drugi nowotwór u dzieci leczonych z powodu retinoblastoma, 22-25 nie jest on, wedle naszej wiedzy, powiązany z innymi zespołami predysponującymi do raka26. Stwierdziliśmy, że u sześciu pacjentów z mięsakiem Ewinga wystąpił chorobotwórczy nowotwór. mutacje linii płciowej w TP53 (u czterech pacjentów), PMS2 (w jednym) lub RET (w jednym), chociaż nie możemy stwierdzić z całą pewnością, że każda mutacja miała wpływ na raka pacjenta. Continue reading “Mutacje linii komórkowej w genach predyspozycji w raku u dzieci ad 8”

Mutacje linii komórkowej w genach predyspozycji w raku u dzieci ad 7

Ponadto wśród tych 23 pacjentów jedynie 13 (57%) miało historię zgodną z podstawowym zespołem genetycznym, w tym 8 pacjentów z mutacjami TP53 (a tym samym zespołem Li-Fraumeni), 2 z mutacjami APC (rodzinna polipowatość gruczolakowata) , 2 z mutacjami BRCA2 (dziedziczna rak piersi i jajnika, rodowody są pokazane na ryc. S8 w dodatkowym dodatku 1) i z mutacjami PMS2 (dziedziczny niepolipowaty rak jelita grubego, znany również jako zespół Lyncha). 8 pacjentów z zespołem Li-Fraumeni wszyscy spełnili zmienione kryteria Chompret dotyczące historii rodziny.20 Przeprowadziliśmy podobną analizę grupy porównawczej 100 losowo wybranych pacjentów, którzy nie mieli mutacji w linii płciowej w 60 autosomalnie dominujących genach predysponujących do raka. Zaobserwowaliśmy, że odsetek pacjentów z wywiadem rodzinnym w kierunku raka (42%; 18 z 43 zapisów z wywiadem rodzinnym) był podobny do obserwowanego wśród osób z mutacjami w linii płciowej (40%, 23 z 58 zapisów).
Mutacje linii komórkowej w innych genach związanych z rakiem
Zidentyfikowaliśmy 4348 niesilnych mutacji kodujących w pozostałych 476 analizowanych genach. Obejmowały one 114 heterozygotycznych mutacji skróconych u 109 pacjentów, które obejmowały geny supresorowe guza, geny kinazy tyrozynowej lub inne geny nowotworowe (rysunek 3D oraz tabela S5 w dodatkowym dodatku i tabela S4 w dodatkowym dodatku 2). Najczęściej występujące geny supresorowe nowotworów obejmowały CHEK2 (u 4 pacjentów), PML (w 4) i BUB1B (w 3). Continue reading “Mutacje linii komórkowej w genach predyspozycji w raku u dzieci ad 7”

Mutacje linii komórkowej w genach predyspozycji w raku u dzieci ad 6

Łącznie 61 spośród 93 pacjentów (66%) z monoallelicznymi mutacjami linii zarodkowych miało drugie uderzenie w genomie nowotworu (tabela S4 w dodatkowym dodatku 2), jak wykazano przez utratę heterozygotyczności (u 57 pacjentów) lub mutacyjną inaktywację drugiego allel (w 4). Dane te są dostępne na naszym portalu danych o nowotworach dla dzieci (http://pecan.stjude.org) (Rys. S5 i S6 w Dodatkowym dodatku 1) Częstość występowania mutacji linii komórkowej w różnych typach nowotworów
Częstość występowania mutacji w linii płciowej, które były patogenne lub prawdopodobnie patogenne, była najwyższa wśród pacjentów z guzami litymi niezawierającymi OUN (48 z 287 pacjentów [16,7%]), a następnie u pacjentów z guzami OUN (21 z 245 [8,6%], w tym u pacjenta z bialleliczną utratą ATM) lub białaczką (26 z 588 [4,4%]) (Figura 3B). Częstość występowania mutacji w obrębie linii płciowej była różna u pacjentów z różnymi podtypami guzów litych innych niż OUN, takich jak guz kory nadnerczy (69,2%), kostniakomięsak (17,9%), siatkówczak (13,3%), mięsak Ewinga (10,9%), mięsak prążkowanokomórkowy (7,0% ) i nerwiaka niedojrzałego (4,0%) (Figura 3B). Histologiczne podtypy nowotworu OUN, które najczęściej były związane z mutacjami w linii płciowej, obejmowały raka splotu naczyniówkowego (u z 4 pacjentów [25%]), rdzeniaka zarodkowego (u 5 z 37 [13,5%]), glejaka o wysokim stopniu złośliwości (u 9 spośród 99 [9,1%]), glejaka o niskim stopniu złośliwości (w 3 z 38 [7,9%]) i wyściółczaku (w 4 z 67 [6,0%]). Ogólnie rzecz biorąc, pacjenci z białaczką mieli najniższe rozpowszechnienie mutacji w linii płciowej (4,4%), pomimo włączenia pacjentów z hipodiploidalną ostrą białaczką limfoblastyczną, podtypem z wysoką częstotliwością mutacji w linii płciowej.
Korelacja między genotypem linii germinalnej a fenotypem nowotworu
Korelacja genotypu pacjenta z fenotypem guza ujawniła kilka znanych skojarzeń, a także kilka nowych. Continue reading “Mutacje linii komórkowej w genach predyspozycji w raku u dzieci ad 6”

Mutacje linii komórkowej w genach predyspozycji w raku u dzieci ad 5

Odróżnianie mozaiki od zanieczyszczenia nowotworem. Prządka A pokazuje, że w skażonej nowotworem próbce linii płciowej pacjenta (E2A019) większość mutacji somatycznych obserwowano w niższej częstotliwości w linii płciowej niż w guzie. Wybrano dziewięć genów, aby pokazać ten punkt. Panel B pokazuje, że w przypadku mozaiki w Patencie 2 (HYPO055), tylko jedna mutacja TP53 była obserwowana z niższą częstotliwością w linii płciowej niż w guzie. Inne mutacje somatyczne w guzie były nieobecne w dopasowanej próbce linii płciowej. Panel C pokazuje, że sekwencjonowanie MiSeq potwierdziło, że zmutowana frakcja allelu (MAF) TP53 c.C374G (kodująca p.T125R) w próbce linii płciowej pacjenta 2 była wciąż niska (0,20, tylko 487 odczytów z 2383 odczytami miało mutację) , odkrycie zgodne z mozaikowatością linii płciowej. Dwa drugorzędne piki wspierające allele C i G (strzałki) były widoczne w chromatografie sekwencjonowania Sangera. Continue reading “Mutacje linii komórkowej w genach predyspozycji w raku u dzieci ad 5”

Mutacje linii komórkowej w genach predyspozycji w raku u dzieci czesc 4

Chłoniak, guz Wilmsa, guzy zarodkowe, mięsak tkanek miękkich niebędących mięśniakami prążkowanokomórkowymi i wątrobiak zarodkowy nie zostały uwzględnione z powodu niewystarczającej liczby próbek dla podtypów wysokiego ryzyka. Mutacje linii komórkowej w genach predysponujących do raka
W 60 genach, które wiązały się z autosomalnymi dominującymi zespołami predysponującymi do raka, zidentyfikowaliśmy 633 niejonowe warianty linii płciowej, z czego 78 (12%) uznano za patogenne, 17 (3%) prawdopodobnie patogenne, 226 (36%) z niepewne znaczenie, 273 (43%) prawdopodobnie łagodne, a 39 (6%) łagodne (tabela S4A w dodatkowym dodatku 2). 95 wariantów, które uznano za patogenne lub prawdopodobnie patogenne, obejmowało 54 mutacje z błędami, 14 mutacji nonsensownych, 12 mutacji z przesunięciem ramki odczytu, 9 mutacji w miejscu splicingu i usunięcie w ramce, a także 5 zmian liczby kopii (Fig. S2). w Dodatku Uzupełniającym 1).
Ryc. 3. Continue reading “Mutacje linii komórkowej w genach predyspozycji w raku u dzieci czesc 4”

Mutacje linii komórkowej w genach predyspozycji w raku u dzieci cd

Te 60 genów zostało wybranych ze względu na potencjalny wpływ mutacji w linii płciowej na praktykę kliniczną, w tym unikanie radioterapii, wybór chirurgicznego podejścia do resekcji guza, testowanie dawcy i wybór do hematopoetycznego przeszczepu komórek macierzystych, możliwe lub udowodnione korzyści nadzoru guza i wczesne wykrywanie raka i chirurgia redukująca ryzyko.3 Warianty wykryte w tych 60 genach zostały potwierdzone eksperymentalnie przez niezależny test sekwencjonowania (Dodatek 1). Druga kategoria obejmowała 29 genów związanych z syndromami predysponującymi do autosomalnego recesywnego raka, z naciskiem na identyfikację biallelicznych patogennych mutacji. Warianty wykryte w 89 genach, które zostały powiązane z autosomalnymi dominującymi lub autosomalnymi recesywnymi zespołami predysponującymi do raka, zostały poddane przeglądowi przez multidyscyplinarny panel do klasyfikacji i raportowania.5-8
Dodatkowe 476 genów zostało wybranych do oceny na podstawie ich nawracającej mutacji somatycznej w nowotworach (http://cancer.sanger.ac.uk/cancergenome/projects/census i www.pediatriccancergenomeproject.org/site). Geny te podzielono na trzy kategorie: geny supresorowe nowotworów (58 genów), 9 genów kinazy tyrozynowej (23) i inne geny nowotworowe (395). Nasze analizy genów w tych trzech kategoriach skupiły się na znanych mutacjach aktywujących hotspot w genach kodujących kinazy i mutacjach skróconych w genach kodujących białka supresorowe nowotworów oraz w innych genach nowotworowych.
Analiza danych
Dane dotyczące sekwencjonowania analizowano pod kątem obecności wariantów jedno nukleotydowych oraz małych insercji i delecji10 oraz dowodów mozaikowatości linii płciowej (Dodatek 1). Zróżnicowane odmiany liczby kopii i zmiany strukturalne zostały zidentyfikowane przy użyciu segmentacji numeru kopii według drzewa regresji w sekwencjonowaniu następnej generacji (CONSERTING) 11 i algorytmów Clipping Reveals Structure (CREST). Continue reading “Mutacje linii komórkowej w genach predyspozycji w raku u dzieci cd”

Mutacje linii komórkowej w genach predyspozycji w raku u dzieci ad

Panel B pokazuje rozkład typów nowotworów analizowanych w projekcie Genom Pediatrycznego Raka (PCGP). ACT oznacza guz kory nadnerczy, ośrodkowy układ nerwowy OUN i mięsaka tkanki miękkiej STS. 1120 pacjentów uwzględnionych w tym badaniu reprezentowało główne podtypy raka u dzieci (rysunek oraz tabela S1 w dodatkowym dodatku 1, dostępna w pełnym tekście niniejszego artykułu). Dane dotyczące sekwencjonowania całego genomu, całego egzema lub obu typów zostały wygenerowane przy użyciu DNA linii płciowej odpowiednio dla 595, 456 i 69 pacjentów, jako część projektu genomu nowotworu pediatrycznego St. Jude a-Washingtona (PCGP; www.ebi.ac.uk/ega/search/site/PCGP). Aby zweryfikować przewidywania dotyczące nieprawidłowego splicingu powodowanego przez warianty wpływające na połączenia splicingowe, zsekwencjonowaliśmy transkrypty RNA wyekstrahowane z 522 próbek tkanki nowotworowej uzyskanych od 522 pacjentów. Badanie zostało zatwierdzone przez komisję ds. Continue reading “Mutacje linii komórkowej w genach predyspozycji w raku u dzieci ad”

Mutacje linii komórkowej w genach predyspozycji w raku u dzieci

Częstość występowania i spektrum predysponujących mutacji u dzieci i młodzieży z rakiem są w dużej mierze nieznane. Znajomość takich mutacji może poprawić zrozumienie nowotworzenia, bezpośrednią opiekę nad pacjentem i umożliwić poradnictwo genetyczne pacjentów i rodzin. Metody
U 1120 pacjentów w wieku poniżej 20 lat zsekwencjonowaliśmy całe genomy (u 595 pacjentów), całe egzomy (w 456) lub oba (w 69). Przeanalizowaliśmy sekwencje DNA 565 genów, w tym 60, które powiązano z autosomalnymi dominującymi zespołami predysponującymi do raka, pod kątem obecności mutacji w linii płciowej. Patogeniczność mutacji została ustalona przez zespół ekspertów medycznych z wykorzystaniem specyficznych dla nowotworu i specyficznych dla miejsca lokalizacji baz danych genetycznych, literatury medycznej, przewidywań obliczeniowych i drugich trafień zidentyfikowanych w genomie nowotworu. To samo podejście zastosowano do analizy danych z 966 osób, które nie miały raka w Projekcie 1000 genomów, a podobne podejście zastosowano do analizy danych z badania autyzmu (od 515 osób z autyzmem i 208 osób bez autyzmu).
Wyniki
Mutacje, które uznano za patogenne lub prawdopodobnie patogenne zidentyfikowano u 95 pacjentów z rakiem (8,5%), w porównaniu z 1,1% osób w Projekcie 1000 genomów i 0,6% uczestników badania autyzmu. Continue reading “Mutacje linii komórkowej w genach predyspozycji w raku u dzieci”