Mutacje linii komórkowej w genach predyspozycji w raku u dzieci czesc 4

Chłoniak, guz Wilmsa, guzy zarodkowe, mięsak tkanek miękkich niebędących mięśniakami prążkowanokomórkowymi i wątrobiak zarodkowy nie zostały uwzględnione z powodu niewystarczającej liczby próbek dla podtypów wysokiego ryzyka. Mutacje linii komórkowej w genach predysponujących do raka
W 60 genach, które wiązały się z autosomalnymi dominującymi zespołami predysponującymi do raka, zidentyfikowaliśmy 633 niejonowe warianty linii płciowej, z czego 78 (12%) uznano za patogenne, 17 (3%) prawdopodobnie patogenne, 226 (36%) z niepewne znaczenie, 273 (43%) prawdopodobnie łagodne, a 39 (6%) łagodne (tabela S4A w dodatkowym dodatku 2). 95 wariantów, które uznano za patogenne lub prawdopodobnie patogenne, obejmowało 54 mutacje z błędami, 14 mutacji nonsensownych, 12 mutacji z przesunięciem ramki odczytu, 9 mutacji w miejscu splicingu i usunięcie w ramce, a także 5 zmian liczby kopii (Fig. S2). w Dodatku Uzupełniającym 1).
Ryc. 3. Continue reading “Mutacje linii komórkowej w genach predyspozycji w raku u dzieci czesc 4”

Mutacje linii komórkowej w genach predyspozycji w raku u dzieci cd

Te 60 genów zostało wybranych ze względu na potencjalny wpływ mutacji w linii płciowej na praktykę kliniczną, w tym unikanie radioterapii, wybór chirurgicznego podejścia do resekcji guza, testowanie dawcy i wybór do hematopoetycznego przeszczepu komórek macierzystych, możliwe lub udowodnione korzyści nadzoru guza i wczesne wykrywanie raka i chirurgia redukująca ryzyko.3 Warianty wykryte w tych 60 genach zostały potwierdzone eksperymentalnie przez niezależny test sekwencjonowania (Dodatek 1). Druga kategoria obejmowała 29 genów związanych z syndromami predysponującymi do autosomalnego recesywnego raka, z naciskiem na identyfikację biallelicznych patogennych mutacji. Warianty wykryte w 89 genach, które zostały powiązane z autosomalnymi dominującymi lub autosomalnymi recesywnymi zespołami predysponującymi do raka, zostały poddane przeglądowi przez multidyscyplinarny panel do klasyfikacji i raportowania.5-8
Dodatkowe 476 genów zostało wybranych do oceny na podstawie ich nawracającej mutacji somatycznej w nowotworach (http://cancer.sanger.ac.uk/cancergenome/projects/census i www.pediatriccancergenomeproject.org/site). Geny te podzielono na trzy kategorie: geny supresorowe nowotworów (58 genów), 9 genów kinazy tyrozynowej (23) i inne geny nowotworowe (395). Nasze analizy genów w tych trzech kategoriach skupiły się na znanych mutacjach aktywujących hotspot w genach kodujących kinazy i mutacjach skróconych w genach kodujących białka supresorowe nowotworów oraz w innych genach nowotworowych.
Analiza danych
Dane dotyczące sekwencjonowania analizowano pod kątem obecności wariantów jedno nukleotydowych oraz małych insercji i delecji10 oraz dowodów mozaikowatości linii płciowej (Dodatek 1). Zróżnicowane odmiany liczby kopii i zmiany strukturalne zostały zidentyfikowane przy użyciu segmentacji numeru kopii według drzewa regresji w sekwencjonowaniu następnej generacji (CONSERTING) 11 i algorytmów Clipping Reveals Structure (CREST). Continue reading “Mutacje linii komórkowej w genach predyspozycji w raku u dzieci cd”

Mutacje linii komórkowej w genach predyspozycji w raku u dzieci ad

Panel B pokazuje rozkład typów nowotworów analizowanych w projekcie Genom Pediatrycznego Raka (PCGP). ACT oznacza guz kory nadnerczy, ośrodkowy układ nerwowy OUN i mięsaka tkanki miękkiej STS. 1120 pacjentów uwzględnionych w tym badaniu reprezentowało główne podtypy raka u dzieci (rysunek oraz tabela S1 w dodatkowym dodatku 1, dostępna w pełnym tekście niniejszego artykułu). Dane dotyczące sekwencjonowania całego genomu, całego egzema lub obu typów zostały wygenerowane przy użyciu DNA linii płciowej odpowiednio dla 595, 456 i 69 pacjentów, jako część projektu genomu nowotworu pediatrycznego St. Jude a-Washingtona (PCGP; www.ebi.ac.uk/ega/search/site/PCGP). Aby zweryfikować przewidywania dotyczące nieprawidłowego splicingu powodowanego przez warianty wpływające na połączenia splicingowe, zsekwencjonowaliśmy transkrypty RNA wyekstrahowane z 522 próbek tkanki nowotworowej uzyskanych od 522 pacjentów. Badanie zostało zatwierdzone przez komisję ds. Continue reading “Mutacje linii komórkowej w genach predyspozycji w raku u dzieci ad”

Mutacje linii komórkowej w genach predyspozycji w raku u dzieci

Częstość występowania i spektrum predysponujących mutacji u dzieci i młodzieży z rakiem są w dużej mierze nieznane. Znajomość takich mutacji może poprawić zrozumienie nowotworzenia, bezpośrednią opiekę nad pacjentem i umożliwić poradnictwo genetyczne pacjentów i rodzin. Metody
U 1120 pacjentów w wieku poniżej 20 lat zsekwencjonowaliśmy całe genomy (u 595 pacjentów), całe egzomy (w 456) lub oba (w 69). Przeanalizowaliśmy sekwencje DNA 565 genów, w tym 60, które powiązano z autosomalnymi dominującymi zespołami predysponującymi do raka, pod kątem obecności mutacji w linii płciowej. Patogeniczność mutacji została ustalona przez zespół ekspertów medycznych z wykorzystaniem specyficznych dla nowotworu i specyficznych dla miejsca lokalizacji baz danych genetycznych, literatury medycznej, przewidywań obliczeniowych i drugich trafień zidentyfikowanych w genomie nowotworu. To samo podejście zastosowano do analizy danych z 966 osób, które nie miały raka w Projekcie 1000 genomów, a podobne podejście zastosowano do analizy danych z badania autyzmu (od 515 osób z autyzmem i 208 osób bez autyzmu).
Wyniki
Mutacje, które uznano za patogenne lub prawdopodobnie patogenne zidentyfikowano u 95 pacjentów z rakiem (8,5%), w porównaniu z 1,1% osób w Projekcie 1000 genomów i 0,6% uczestników badania autyzmu. Continue reading “Mutacje linii komórkowej w genach predyspozycji w raku u dzieci”

Acetaminofen dla gorączki u pacjentów z krytyczną chorobą, u których podejrzewa się zakażenie

Acetaminofen jest powszechną terapią gorączki u pacjentów na oddziale intensywnej terapii (ICU), u których występuje prawdopodobne zakażenie, ale jego działanie jest nieznane. Metody
Losowo przydzielono 700 pacjentów na OIT z gorączką (temperatura ciała, .38 ° C) i znaną lub podejrzaną infekcją, aby otrzymywali g dożylnego paracetamolu lub placebo co 6 godzin, aż do wyładowania na OIOM, ustąpienia gorączki, zaprzestania leczenia przeciwbakteryjnego lub śmierci . Głównym rezultatem były dni wolne od OIOM (dni żywe i wolne od potrzeby intensywnej opieki) od randomizacji do dnia 28.
Wyniki
Liczba dni wolnych od ICU do dnia 28 nie różniła się istotnie pomiędzy grupą acetaminofenu a grupą placebo: 23 dni (zakres międzykwartylny, 13 do 25) wśród pacjentów przypisanych do acetaminofenu i 22 dni (zakres międzykwartylowy, 12 do 25) wśród pacjenci przypisani do placebo (ocena Hodgesa-Lehmanna różnic bezwzględnych, 0 dni, 96,2% przedział ufności [CI], 0 do 1, P = 0,07). Łącznie 55 z 345 pacjentów w grupie acetaminofenu (15,9%) i 57 z 344 pacjentów w grupie placebo (16,6%) zmarło w 90 dniu (ryzyko względne, 0,96, 95% CI, 0,66 do 1,39; P = 0,84 ).
Wnioski
Wczesne podanie acetaminofenu w celu leczenia gorączki z powodu prawdopodobnego zakażenia nie miało wpływu na liczbę dni wolnych od OIT. (Finansowane przez Radę ds. Continue reading “Acetaminofen dla gorączki u pacjentów z krytyczną chorobą, u których podejrzewa się zakażenie”

Mutacje linii komórkowej w genach predyspozycji w raku u dzieci ad 9

Jednak po wykluczeniu tych dwóch podtypów częstość występowania mutacji w linii płciowej wynosząca 5,6% była nadal znacząco wyższa niż częstość występowania w dwóch kohortach kontrolnych (P <10-7 według dokładnego testu Fishera dla obu porównań). Obserwacja patogennych mutacji w grupie kontrolnej może wskazywać na nietypowe fenotypy raka u osób biorących udział w badaniu, zamiast obalać patogenność tych mutacji w predyspozycjach nowotworowych (Tabele S6 i S7 w Dodatkowym dodatku 1). Ponadto, dostosowując się do rozkładu podtypów nowotworowych obserwowanych w programie SEER i stosując poprzednio zgłoszone częstotliwości mutacji dla tych nieuwzględnionych w tym badaniu, przewidywaliśmy ogólną częstość występowania mutacji w populacji pediatrycznej SEER od 7,3 do 9,8% (Tabela S10 w Uzupełniającym dodatku 2). Po drugie, nie badaliśmy rodziców ani krewnych pacjentów w naszej kohorcie, a zatem nie mogliśmy ocenić, czy wśród członków rodziny warianty były nowe, czy segregowane z fenotypem raka. Ta informacja mogłaby w niektórych przypadkach zwiększyć dowody patogeniczności. Niemniej jednak odkrycie czterech mozaikowych mutacji linii zarodkowych w TP53 i RB1 wskazuje, że część mutacji, które zidentyfikowano w tym badaniu, była de novo. Po trzecie, chociaż 60 autosomalnych dominujących genów predysponujących do raka, które były przedmiotem niniejszego raportu, zostało dobrze scharakteryzowanych, brakuje informacji o penetracjach wielu mutacji, które zostały zidentyfikowane w obrębie tych genów. Continue reading “Mutacje linii komórkowej w genach predyspozycji w raku u dzieci ad 9”

Mutacje linii komórkowej w genach predyspozycji w raku u dzieci ad 8

Po trzecie, wraz ze wzrostem głębokości sekwencjonowania zostaną wykryte dodatkowe mozaikowe mutacje zarodkowe. Wreszcie, gdy dowiadujemy się więcej o tym, jak pewne zmiany genetyczne (np. Zmiany strukturalne, zmiany w regionach niekodujących i modyfikacje epigenetyczne) wpływają na funkcje komórkowe, zostaną zidentyfikowane nowe zmiany predysponujące do raka w tych i innych nowo odkrytych nowotworowych genach. Znaleźliśmy kilka nieoczekiwanych mutacji w linii płciowej u pacjentów z mięsakiem Ewinga, nerwiakiem zarodkowym, kostniakomięsakiem lub białaczką. Chociaż mięsak Ewinga został uznany za drugi nowotwór u dzieci leczonych z powodu retinoblastoma, 22-25 nie jest on, wedle naszej wiedzy, powiązany z innymi zespołami predysponującymi do raka26. Stwierdziliśmy, że u sześciu pacjentów z mięsakiem Ewinga wystąpił chorobotwórczy nowotwór. mutacje linii płciowej w TP53 (u czterech pacjentów), PMS2 (w jednym) lub RET (w jednym), chociaż nie możemy stwierdzić z całą pewnością, że każda mutacja miała wpływ na raka pacjenta. Continue reading “Mutacje linii komórkowej w genach predyspozycji w raku u dzieci ad 8”

Mutacje linii komórkowej w genach predyspozycji w raku u dzieci ad 7

Ponadto wśród tych 23 pacjentów jedynie 13 (57%) miało historię zgodną z podstawowym zespołem genetycznym, w tym 8 pacjentów z mutacjami TP53 (a tym samym zespołem Li-Fraumeni), 2 z mutacjami APC (rodzinna polipowatość gruczolakowata) , 2 z mutacjami BRCA2 (dziedziczna rak piersi i jajnika, rodowody są pokazane na ryc. S8 w dodatkowym dodatku 1) i z mutacjami PMS2 (dziedziczny niepolipowaty rak jelita grubego, znany również jako zespół Lyncha). 8 pacjentów z zespołem Li-Fraumeni wszyscy spełnili zmienione kryteria Chompret dotyczące historii rodziny.20 Przeprowadziliśmy podobną analizę grupy porównawczej 100 losowo wybranych pacjentów, którzy nie mieli mutacji w linii płciowej w 60 autosomalnie dominujących genach predysponujących do raka. Zaobserwowaliśmy, że odsetek pacjentów z wywiadem rodzinnym w kierunku raka (42%; 18 z 43 zapisów z wywiadem rodzinnym) był podobny do obserwowanego wśród osób z mutacjami w linii płciowej (40%, 23 z 58 zapisów).
Mutacje linii komórkowej w innych genach związanych z rakiem
Zidentyfikowaliśmy 4348 niesilnych mutacji kodujących w pozostałych 476 analizowanych genach. Obejmowały one 114 heterozygotycznych mutacji skróconych u 109 pacjentów, które obejmowały geny supresorowe guza, geny kinazy tyrozynowej lub inne geny nowotworowe (rysunek 3D oraz tabela S5 w dodatkowym dodatku i tabela S4 w dodatkowym dodatku 2). Najczęściej występujące geny supresorowe nowotworów obejmowały CHEK2 (u 4 pacjentów), PML (w 4) i BUB1B (w 3). Continue reading “Mutacje linii komórkowej w genach predyspozycji w raku u dzieci ad 7”

Mutacje linii komórkowej w genach predyspozycji w raku u dzieci ad 6

Łącznie 61 spośród 93 pacjentów (66%) z monoallelicznymi mutacjami linii zarodkowych miało drugie uderzenie w genomie nowotworu (tabela S4 w dodatkowym dodatku 2), jak wykazano przez utratę heterozygotyczności (u 57 pacjentów) lub mutacyjną inaktywację drugiego allel (w 4). Dane te są dostępne na naszym portalu danych o nowotworach dla dzieci (http://pecan.stjude.org) (Rys. S5 i S6 w Dodatkowym dodatku 1) Częstość występowania mutacji linii komórkowej w różnych typach nowotworów
Częstość występowania mutacji w linii płciowej, które były patogenne lub prawdopodobnie patogenne, była najwyższa wśród pacjentów z guzami litymi niezawierającymi OUN (48 z 287 pacjentów [16,7%]), a następnie u pacjentów z guzami OUN (21 z 245 [8,6%], w tym u pacjenta z bialleliczną utratą ATM) lub białaczką (26 z 588 [4,4%]) (Figura 3B). Częstość występowania mutacji w obrębie linii płciowej była różna u pacjentów z różnymi podtypami guzów litych innych niż OUN, takich jak guz kory nadnerczy (69,2%), kostniakomięsak (17,9%), siatkówczak (13,3%), mięsak Ewinga (10,9%), mięsak prążkowanokomórkowy (7,0% ) i nerwiaka niedojrzałego (4,0%) (Figura 3B). Histologiczne podtypy nowotworu OUN, które najczęściej były związane z mutacjami w linii płciowej, obejmowały raka splotu naczyniówkowego (u z 4 pacjentów [25%]), rdzeniaka zarodkowego (u 5 z 37 [13,5%]), glejaka o wysokim stopniu złośliwości (u 9 spośród 99 [9,1%]), glejaka o niskim stopniu złośliwości (w 3 z 38 [7,9%]) i wyściółczaku (w 4 z 67 [6,0%]). Ogólnie rzecz biorąc, pacjenci z białaczką mieli najniższe rozpowszechnienie mutacji w linii płciowej (4,4%), pomimo włączenia pacjentów z hipodiploidalną ostrą białaczką limfoblastyczną, podtypem z wysoką częstotliwością mutacji w linii płciowej.
Korelacja między genotypem linii germinalnej a fenotypem nowotworu
Korelacja genotypu pacjenta z fenotypem guza ujawniła kilka znanych skojarzeń, a także kilka nowych. Continue reading “Mutacje linii komórkowej w genach predyspozycji w raku u dzieci ad 6”

Acetaminofen dla gorączki u pacjentów z krytyczną chorobą, u których podejrzewa się zakażenie ad

Komitet zarządzający (składający się ze wszystkich autorów) zaprojektował próbę, która została zatwierdzona przez australijską i nowozelandzką grupę badawczą Clinical Trials Group. George Institute for Global Health (Sydney) i Instytut Badań Medycznych w Nowej Zelandii (Wellington) zapewniły dofinansowane zarządzanie projektami i monitoring na miejscu jakości danych dla tego badania. Protokół, który został zgłoszony przed rozpoczęciem rejestracji13 i jest dostępny wraz z pełnym tekstem tego artykułu, został zatwierdzony przez nowozelandzką wielonarodową komisję etyki i przez każdą uczestniczącą instytucję. Pisemna zgoda na piśmie przed uzyskaniem losowej lub opóźnionej zgody od każdego pacjenta lub zastępcy prawnego, chyba że instytucjonalny komitet etyczny wyraził zgodę na zrzeczenie się zgody (np. W przypadku śmierci pacjenta przed uzyskaniem świadomej zgody od zastępczego decydenta) . Autorzy gwarantują dokładność i kompletność danych i analiz oraz wierność tego raportu dla protokołu. Pacjenci
Pacjenci w wieku 16 lat lub starsi o temperaturze 38 ° C lub wyższej w ciągu 12 godzin przed naborem i którzy otrzymywali terapię przeciwbakteryjną w przypadku znanego lub podejrzewanego zakażenia, kwalifikowali się do włączenia. Continue reading “Acetaminofen dla gorączki u pacjentów z krytyczną chorobą, u których podejrzewa się zakażenie ad”