Mutacje linii komórkowej w genach predyspozycji w raku u dzieci ad 5

Odróżnianie mozaiki od zanieczyszczenia nowotworem. Prządka A pokazuje, że w skażonej nowotworem próbce linii płciowej pacjenta (E2A019) większość mutacji somatycznych obserwowano w niższej częstotliwości w linii płciowej niż w guzie. Wybrano dziewięć genów, aby pokazać ten punkt. Panel B pokazuje, że w przypadku mozaiki w Patencie 2 (HYPO055), tylko jedna mutacja TP53 była obserwowana z niższą częstotliwością w linii płciowej niż w guzie. Inne mutacje somatyczne w guzie były nieobecne w dopasowanej próbce linii płciowej. Panel C pokazuje, że sekwencjonowanie MiSeq potwierdziło, że zmutowana frakcja allelu (MAF) TP53 c.C374G (kodująca p.T125R) w próbce linii płciowej pacjenta 2 była wciąż niska (0,20, tylko 487 odczytów z 2383 odczytami miało mutację) , odkrycie zgodne z mozaikowatością linii płciowej. Dwa drugorzędne piki wspierające allele C i G (strzałki) były widoczne w chromatografie sekwencjonowania Sangera.
Cztery mutacje linii zarodkowej były mozaiką, a wykryty poziom zmutowanego allelu był mniejszy niż pojedyncza kopia (zmutowana frakcja allelu, 0,08 do 0,30). Jeden pacjent z retinoblastemem miał mozaikową mutację RB1, a trzej pacjenci z hipodiploidalną ostrą białaczką limfoblastyczną mieli mozaikową mutację TP53 (tabela S4A w dodatkowym dodatku 2). Zmutowana frakcja allelu w dopasowanych próbkach nowotworu mieściła się w zakresie od 0,76 do 0,90, co jest zgodne z obecnością drugiego trafienia w obrębie nowotworów. Walidacja za pomocą głębokiego sekwencjonowania przy pokryciu większym niż 2000 × zweryfikowała zmutowaną frakcję allelu w próbce linii płciowej i guza u każdego pacjenta (Figura 4).
W pierwszym zestawie danych kontrolnych, z projektu 1000 genomów, zidentyfikowaliśmy 11 patogennych lub prawdopodobnie patogennych mutacji w 60 genach, które zostały powiązane z autosomalnymi dominującymi zespołami predysponującymi do raka; mutacje stwierdzono w APC (w jednej osobie), BRCA1 (w jednym), BRCA2 (w czterech), MSH6 (w jednym), SDHA (w jednym), SDHB (w jednym) i TP53 (w dwóch) (Tabela S6 w Dodatku Uzupełniającym 1). Częstość występowania mutacji wynosiła 1,1%, co było znacznie niższe niż częstość występowania 8,4% obserwowana w kohorcie PCGP (P = 5,9 × 10-16 według dokładnego testu Fishera). Podobny trend zaobserwowano w drugim zestawie kontrolnym, w którym uczestniczyli uczestnicy badania autyzmu (częstość 0,6%; P = 7,4 × 10-16 dla porównania z kohortą PCGP) (tabela S7 w dodatkowym dodatku 1).
Grupa PCGP obejmowała większy niż oczekiwano odsetek pacjentów z hipodiploidalną ostrą białaczką limfoblastyczną oraz z guzami korowo-nadnerczowymi (Figura 1). Jednak po wykluczeniu tych dwóch podtypów częstość występowania mutacji w linii płciowej wynosząca 5,6% była nadal znacząco wyższa niż częstość występowania w dwóch kohortach kontrolnych (P <10-7 według dokładnego testu Fishera dla obu porównań).
W naszej analizie 29 autosomalnych, recesywnych genów predysponujących do raka, zaobserwowaliśmy tylko jeden przypadek biallelicznych mutacji patogennych u pacjenta (Tabela S8 w Dodatkowym dodatku 1). Łącząc dane od tego pojedynczego pacjenta, który miał ataksję teleangiektazję spowodowaną przez mutacje bialleliczne w ATM (ryc. S4 w dodatkowym dodatku 1), z danymi od 94 pacjentów, którzy mieli patogenetyczne mutacje w 60 autosomalnie dominujących genach predysponujących do raka, obserwowaliśmy 8,5% rozpowszechnienia (95 na 1120 pacjentów) mutacji w linii płciowej, które były patogenne lub prawdopodobnie patogenne w analizowanej próbce
[podobne: stomatolog poznań, stomatologia katowice, stomatolog płock ]

Powiązane tematy z artykułem: stomatolog płock stomatolog poznań stomatologia katowice