Analogi hormonu stymulującego a-melanocyty w protoporfirii erytropoetycznej

Pacjenci z protoporfirią erytropoetyczną, rzadką wrodzoną chorobą, gromadzą fotoprzewodzącą protoporfirynę w skórze właściwej, co powoduje ciężki ból skórny i obezwładnia reakcje fototoksyczne, gdy skóra jest narażona na światło widzialne, głównie niebieskie światło (prążek Soret, o najsilniejszej absorbancji wśród porfiryny) .1 Obecne metody leczenia są w najlepszym wypadku częściowo skuteczne (dane niepublikowane). Korzystny wpływ melanogenezy wywołany naturalnym światłem słonecznym lub promieniowaniem ultrafioletowym został opisany w anegdotycznych doniesieniach.2.3
Afamelanotyd (hormon stymulujący Nle4-D-Phe7-.-melanocyty, dawniej zwany CUV1647) jest analogiem hormonu stymulującego .-melanocyty, który indukuje tworzenie melaniny naskórkowej.4 W tym miejscu opisujemy odpowiedzi pięciu pacjentów z protoporfirią erytropoetyczną na podtrzymane – uwolnić wchłanialny preparat implantu afamelanotydu, podawany podskórnie w dawce 20 mg, podanej dwukrotnie, w odstępie 60 dni (w otwartym badaniu fazy 2). Tolerancja na znormalizowane naświetlanie światłem ksenonowym mierzone na grzbiecie dłoni było głównym punktem końcowym. Drugorzędowe punkty końcowe były związane z czasem trwania tolerancji na działanie światła słonecznego, nasileniem bólu związanego z protoporfirią erytropoetyczną i działaniami niepożądanymi zapisanymi w dzienniczkach, a także gęstością melaniny mierzoną za pomocą reflektometrii, jakości życia mierzonej na podstawie 36 – Ogólne badanie stanu zdrowia skrócone (SF-36) oraz wyniki monitorowania biochemicznego (jako miary bezpieczeństwa).
Ryc. 1. Tolerancja na sztuczne światło i gęstość melaniny u pięciu pacjentów z protoporfirią erytropoetyczną, którzy otrzymali afamelanotyd. Panel A pokazuje czas trwania prowokacji bólu (tj. Czas, w którym pacjent kończy prowokację przez wyciągnięcie rąk z dala od źródła światła, ponieważ ból jest nie do zniesienia) dla każdego z pięciu pacjentów, którzy otrzymali afamelanotyd. Prowokację bólu przeprowadzono za pomocą lampy ksenonowej wyposażonej w filtry absorbujące promieniowanie ultrafioletowe i podczerwone (określane dalej jako białe światło). Średnie (. SD) natężenie napromienienia (132 . 13 mW na centymetr kwadratowy powierzchni ciała) zostało zwalidowane przed i po fotoprowokacji. Grzbietowe powierzchnie rąk (wrażliwych na sztuczne światło ze względu na dużą gęstość zakończeń nerwów aferentnych) pacjentów z zawiązanymi oczami zostały napromieniowane – jedno światło białe, a drugie światło z filtrem czerwonym jako światło pozorne, z kolejnością ekspozycja została zrandomizowana pomiędzy obiema rękami. Maksymalny czas ekspozycji ustalono na 15 minut (ponieważ 10 ochotników o fototypie 2, 3 lub 4 [zgodnie z klasyfikacją Fitzpatricka] tolerowało ekspozycję na światło białe przez 15 minut bez rumienia). Średni czas reakcji wynosił 2,2 . 1,5 minuty przed leczeniem afamelanotidem i 13,3 . 2,6 minuty w 120 dniu badania. Panel B pokazuje zmianę w stosunku do linii podstawowej w zakresie gęstości melaniny uśrednionej na czole, lewym policzku, bezpośrednio w obrębie ramienia, lewego przedramienia środkowego, prawego bok brzucha i lewa strona pośladka, określana ilościowo za pomocą chromametru. Gęstość melaniny obliczono na podstawie odczytów o długości fali 420 i 400 nm, zgodnie ze wzorem Dwyera (gęstość melaniny = 100 x (0,035307 + 0,009974 x [Abs420 – Abs400]) T bary oznaczają standardowe odchylenie.
Zarówno tolerancja na sztuczne światło, jak i gęstość melaniny wzrosły znacząco w 120 dniu po rozpoczęciu afamelanotydu, do 11 razy i 1,3 razy wartości początkowej, odpowiednio (P = 0,004 i P = 0,007) (rysunek 1). Wzrost czasu reakcji na sztuczne światło nie korelował ze wzrostem gęstości melaniny, ale był zależny od podstawowego czasu odpowiedzi log10 (dane nie przedstawione). Spekulujemy, że zmienność osobnicza w zakresie wrażliwości na ból i stężenia protoporfiryny może być czynnikiem zakłócającym.
Skumulowany czas ekspozycji na światło słoneczne na pacjenta podczas 4-miesięcznego okresu badania wahał się od 2 do 74 godzin (średnia . SD, 48 . 35, mediana, 72). Maksymalny czas codziennej ekspozycji na słońce tolerowany przez pięciu pacjentów wynosił 360, 210, 180, 120 i 30 minut, co odpowiada odpowiednio czasowi 1200%, 350%, 1800%, 2400% i 75%. Tylko dwa epizody bólu związane z protoporfirią erytropoetyczną (stopień z 10, ze stopniem zdefiniowanym jako ból krótkotrwały niewymagający żadnego leczenia) zostały odnotowane w dziennikach podczas badania. Zmierzona jakość życia nie uległa zmianie, chociaż wszyscy pacjenci ocenili działanie afamelanotydu jako bardziej skuteczne niż wcześniejsze metody leczenia. Odnotowano minimalne działania niepożądane, polegające na krótkotrwałym nudnościach i bólach głowy oraz brak klinicznie istotnych nieprawidłowości laboratoryjnych.
Te obserwacje sugerują, że afamelanotyd ma korzystne działanie u pacjentów z protoporfirią erytropoetyczną. Ze względu na ograniczoną liczbę włączonych pacjentów i otwarty charakter badania wymagane są badania potwierdzające.
Juergen Harms, MS
Stephan Lautenschlager, MD
Stadtspital Triemli, CH-8063 Zurych, Szwajcaria
Christoph E. Minder, Ph.D.
Horten Zentrum, CH-8091 Zurych, Szwajcaria
Elisabeth I. Minder, MD
Stadtspital Triemli, CH-8063 Zurych, Szwajcaria
elisabeth. stzh.ch
Obsługiwane przez Clinuvel Pharmaceuticals.
4 Referencje1. Rufener EA. Schattenspringen: Krankheitsbewältigung bei Menschen mit einer erythropoetischen Protoporphyrie. (Doktorat, Zurych, Szwajcaria: University of Zurich, 1990).

2. Mathews-Roth MM, Pathak UA, Fitzpatrick TB, Harber LC, Kass EH. Beta-karoten jako doustny środek fotoprotekcyjny w protoporfirii erytropoetycznej. JAMA 1974; 228: 1004-1008
Crossref Web of Science Medline
3. Collins P, Ferguson J. Fototerapia wąskopasmowa UVB (TL-01): skuteczne zapobiegawcze leczenie fotodermatoz. Br J Dermatol 1995; 132: 956-963
Crossref Web of Science Medline
4. Barnetson RS, Ooi TK, Zhuang L i in. [Nle4-D-Phe7] -alpha-melanocyte-hormon stymulujący znacznie zwiększał pigmentację i zmniejszał uszkodzenia UV u jasnoskórych ochotników rasy kaukaskiej. J Invest Dermatol 2006; 126: 1869-1878
Crossref Web of Science Medline
(64)
[przypisy: Stomatolog Kraków, implanty zielona góra, implanty Warszawa ]

Powiązane tematy z artykułem: implanty Warszawa implanty zielona góra Stomatolog Kraków